Día de la Hipertensión Arterial

Técnica de Edición Genómica en Hipertensión Arterial

Múltiples estudios de metaanálisis del genoma humano han demostrado una fuerte asociación de intervalo QT cardíaco a una región en el cromosoma 17. Esta región no contenía variantes en las secuencias codificantes de proteínas, pero se observó un prominente polimorfismo indel (inserción/deleción) contiguo de 19 pb dentro de un nuevo ARN largo no codificadante (ARN lnc), que se denomina como Rffl-lnc1; donde se aplicaron técnicas de genoma basados ​​en CRISPR / Cas9 específicos en las cepas de rata utilizadas para mapear este locus.

La Interrupción del locus Rffl-lnc1 de la rata provocó intervalos cortos de QT  y presión arterial elevada. Los resultados demuestran que al restaurar Rffl-lnc1 con la inserción de 19 pb, se redujo la hipertensión y corrigió el fenotipo de intervalo QT corto. 

Este estudio es una combinación de interrupción dirigida basada en CRISPR / Cas9 basado en estudio de clonación posicional de mamíferos, que define los nucleótidos de carácter cuantitativos (QTNs) dentro de un ARN lnc de rata como importante para la regulación pleiotrópica de los intervalos QT cardíaco y la presión sanguínea.

Referencias:

• Cheng X, Waghulde H, Mell B, Morgan EE, Pruett-Miller SM, Joe B. Positional cloning of quantitative trait nucleotides for blood pressure and cardiac QT-interval by targeted CRISPR/Cas9 editing of a novel long non-coding RNA. Cowley A, ed. PLoS Genetics. 2017. [Consultado 24 Dic 2017]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5578691/

Terapia Celular (Stem Cells) en Hipertensión Arterial

Las células madre mesenquimales (MSC) como modelo de terapia en hipertensión arterial, se ha demostrado que inducen la angiogénesis y mejoran la función endotelial.

En el estudio se evaluó, si el cebado de MSCs (células madre mesenquimales) con medio de crecimiento endotelial (EGM-2) aumenta sus efectos terapéuticos en ratas espontáneamente hipertensas (SHR); donde se les administró una inyección intraperitoneal de solución con MSC cultivadas en medio convencional; y se demostró que hubo una reducción prolongada de la presión arterial, una disminución de la hipertrofia cardíaca, una mejora en la respuesta de vasodilatación dependiente del endotelio a la acetilcolina.

La terapia celular en el contexto de enfermedades cardiovasculares, se efectua para promover la regeneración del tejido lesionado, por ejemplo, tejido lesionado como resultado de un infarto de miocardio. Teniendo en cuenta que la hipertensión arterial es el principal factor de riesgo asociado con los eventos cardiovasculares; de esta forma la reducción en los niveles de presión arterial es bastante beneficiosa.

Esta técnica ha demostrado el potencial terapéutico de las células madre / progenitoras de la médula ósea para mejorar la rarefacción vascular o disfunción endotelial, mediante el cebado de MSC con medio basal endotelial más factores de crecimiento (medio de crecimiento endotelial-EGM-2) , que parece potenciar su raíz, capacidad angiogénica y potencial terapéutico, podría proporcionar una alternativa terapéutica segura y eficiente a la hipertensión arterial.

Referencias:

• De Oliveira, L. F., Almeida, T. R., Ribeiro Machado, M. P., Cuba, M. B., Alves, A. C., da Silva, M., Dias da Silva, V. J. (2015). Priming Mesenchymal Stem Cells with Endothelial Growth Medium Boosts Stem Cell Therapy for Systemic Arterial Hypertension. Stem Cells International, 2015. [Consultado 17 Dic 2017]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4537741/

ADN Recombinante Artificial aplicado a la Hipertensión Arterial

La hipertensión se considera el factor de riesgo más grave de enfermedad cardiovascular. Las nuevas técnicas de ADN recombinante han podido idear un tentativo método de tratamiento. Los péptidos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEIP), que están hechos de proteína del esqueleto del atún y del atún aleta amarilla (TFP e YFP), dependen de la hidrolisis enzimática y se han usado previamente para tratar la hipertensión. 

Las secuencias de codificación de ACEIP de TFP e YFP se unieron a través de un enlazador de arginina y se expresaron en la cepa NC8 de Lactobacillus plantarum mediante un vector inducible pSIP-409. Utilizando las enzimas de restricción Nco I y Hind III, el gen gusA presente en pSIP409 se reemplazó por genes que codifican una proteína (con péptidos inhibidores de la ECA), produciendo el vector de expresión recombinante pSIP409-ACEIP.

Los resultados muestran que la administración oral de RLP disminuye drásticamente la presión arterial, la producción de endotelina y angiotensinógeno II, y los niveles de triglicéridos sin efectos secundarios observados, así como también un mayor nivel de óxido nítrico; que indica su posible aplicación en la hipertensión y enfermedades relacionadas.

Referencias:

• Yang G, Jiang Y, Yang W, et al. Effective treatment of hypertension by recombinant Lactobacillus plantarum expressing angiotensin converting enzyme inhibitory peptide. Microbial Cell Factories. 2015. [Consultado 10 Dic 2017]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4687296/

ADN Recombinante en la Naturaleza

Un claro ejemplo de ADN recombinante que ocurre en la naturaleza, es el entrecruzamiento cromosómico o crossing over.

La recombinación es el proceso mediante el cual se obtiene una nueva molécula de ácido nucleico formada por la combinación de diferentes secuencias. El entrecruzamiento cromosómico o crossing over es el intercambio de material genético que se produce en la línea germinal. 

Durante la formación de óvulos y espermatozoides, en el proceso de meiosis, los cromosomas emparejados de cada progenitor se alinean de manera que las secuencias similares de ADN de cada parte de cromosomas se puedan cruzar entre sí. 

En los seres humanos, el entrecruzamiento cromosómico genera una mezcla del material genético y es una causa importante de la variación genética observada en la descendencia.

Referencias:

• Bailey-Wilson J. Institutos Nacionales de la Salud, Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano " Glosario Hablado de Términos Genéticos". [Internet]. [Consultado 10 Dic 2017]. Disponible en: https://www.genome.gov/glossaryS/?id=41
• SpringerLink. [Internet]. 2015. [Consultado 10 Dic 2017]. Disponible en: https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007/978-3-642-27833-4_1351-4?access=true

Microarray en Hipertensión Arterial

Esta técnica se utilizo para investigar la hipertensión renal asociada y aprovechar los desarrollos recientes en la tecnología de microarrays, empleando microarrays lncRNA para detectar y comparar ncRNAs expresados ​​diferencialmente en la corteza renal de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) y ratas normotensas Wistar-Kyoto (WKY).

El microarreglo contenía aproximadamente 10.000 lncRNAs de rata que derivaban de bases de datos autorizadas, y la secuencia de datos que contenía 30.367 sondas de ARNm.

El análisis de Microarray indicó que 145 de 9991 ncRNAs se expresaron diferencialmente en SHR en comparación con las ratas WKY; de estos, 93 ncRNAs estaban regulados positivamente y 52 estaban regulados negativamente. 

Se demostró que las secuencias incluidas tienen funciones que comienzan predominantemente con 'NR', como NR_038078.1, también denominado gen de hospedador de ARN nucleolar pequeño 4 (SNHG4), un gen que puede estar asociado con el efecto espectador en la biología de la radiación. Las secuencias incluidas también se asociaron funcionalmente con diversos ARN, pseudogenes, elementos ultraconservados y secuencias no clasificadas; usando los mismos criterios, se identificaron 383 ARN mensajeros coexpresados ​​diferencialmente.

Referencias:

• Hou, L., Lin, Z., Ni, Y., Wu, Y., Chen, D., Song, L., Yang, D. Microarray expression profiling and gene ontology analysis of long non-coding RNAs in spontaneously hypertensive rats and their potential roles in the pathogenesis of hypertension. Molecular Medicine Reports, 13, 295-300. 2016. Consultado: 2017 dic 03. Disponible en: https://www.spandidos-publications.com/mmr/13/1/295

PCR en Hipertensión Arterial

Tema: Asociación de polimorfismos del gen NOS3 con hipertensión esencial en pacientes sudaneses: un estudio de casos y controles. (orientado al diagnóstico de la enfermedad).

Objetivos: Investigar la asociación de los polimorfismos en el gen NOS3 y el riesgo de padecer hipertensión arterial en pacientes sudaneses.

Tipo de Muestra Biológica: Extracción de sangre venosa (5 ml) en cada sujeto.

Tipo de Ácido Nucleico a ser extraído: ADN genómico utilizando un kit de sangre Qiagen Gentra Puregene.

Gen o secuencia a amplificar: El gen a amplificar es el NOS 3 (que codifica la enzima óxido nítrico sintasa endotelial); y los productos de amplificación resultantes se incubaron con las enzimas de restricción, Ban II y Mbo I para el SNP rs1799983, y Msp I para el polimorfismo rs2070744.

Pasos: (no específicados en el artículo)

1. Desnaturalización 
2. Hibridación
3. Extensión

Tipo de PCR: PCR-RFLP (Reacción en cadena de polimerasa con polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción); incluso el método Taqman.

Visualización: Los productos de PCR se visualizaron mediante electroforesis en gel de agarosa, y las muestras con diferentes longitudes se limpiaron para la secuenciación de sanger.

Mediante la técnica de PCR se ha estudiado los polimorfismos en el gen NOS3 y se ha demostrado que existen tres polimorfismos que influyen en la susceptibilidad genética y se asocia con Hipertensión Arterial en la población sudanesa.

Referencias: 

• Gamil S. Erdmann J. Abdalrahman I. Mohamed A. Association of NOS3 gene polymorphisms with essential hypertension in Sudanese patients: a case control study. [Consultado 26 Nov 2017]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5683550/

Prueba de Tamizaje y Confirmatoria en la Hipertensión Arterial

El papel de los profesionales de la salud es brindar pruebas de tamizaje, mediante la medición de la presión arterial con una adecuada técnica en todos los pacientes pediátricos mayores de 3 años; enfocando a la educación del paciente, facilitando a este y a su familia la información necesaria sobre cómo mantener estilos de vida saludables, que les permitan disminuir el riesgo cardiovascular a que están sometidos los pacientes con exceso de adiposidad, riesgos que de no manejarse podrían ocasionar daños severos a la salud de estos niños en corto o mediano plazo.

Es importante la detección de casos de manera oportuna, ya que de no tratarse estos pacientes tendrán más probabilidades de continuar hipertensos en la edad adulta y sufrir daño en órganos blancos en edades tempranas.

Prueba confirmatoria: La monitorización ambulatoria de la presión arterial aporta información sobre la PA durante las actividades cotidianas y el sueño. La MAPA está indicada en la valoración de hipertensión de bata blanca en ausencia de lesiones de órganos diana. También es útil para evaluar a pacientes con resistencia aparente a la acción de los fármacos, síntomas de hipotensión en tratados con antihipertensivos, hipertensión ocasional y disfunción autonómica. Los valores ambulatorios de PA son por lo general más bajos que las mediciones en la clínica. Los sujetos hipertensos tienen una media de PA de 135/85 mm Hg o más cuando están despiertos, y más de 120/75 cuando duermen. 

Referencias:

• N. Acosta-Berrelleza, T. Guerrero-Lara, E. Murrieta-Miramontes a, L. Alvarez-Bastidas b y J. Valle-Leal. Niveles de presión arterial en nios y adolescentes con sobrepeso y obesidad en el noroeste de México. UNAM. México. 2017. Consultado: 2017 nov 19. Disponible en: https://ac.els-cdn.com/S166570631730043X/1-s2.0-S166570631730043X-main.pdf?_tid=6e2d2fb2-cd80-11e7-a0aa-00000aab0f6b&acdnat=1511133894_1011d1ff0bbd0bf0bcc028e79f78a693

Alteración de la Epigenómica en la Hipertensión Arterial

Los primeros efectos del medio ambiente han sido concebidos en términos de epigenética y la variación de la expresión génica en respuesta a dichos cambios, incluyendo cualquier proceso que altere la actividad del gen sin cambiar las secuencias con modificaciones rápidas pero reversibles del ADN.

Existen muchos factores de riesgo ambiental asociados con la industrialización y urbanización, como la obesidad, el alto consumo de sal en la dieta, el consumo excesivo de alcohol, el estrés social y el envejecimiento de la población, son factores contribuyentes importantes al aumento de la PA.

Además, se demostró que hay cambios en el promotor proximal del gen AT1b (receptor de angiotensina 1b) en la glándula suprarrenal estaba significativamente baja en metilación y que en técnica in vitro, la expresión del gen AT1b depende en gran medida de la metilación del promotor. Estos datos sugieren el vínculo en etapa fetal a la modificación epigenética de los genes y la alteración resultante de la expresión génica en la vida adulta que conduce finalmente al desarrollo de la hipertensión. 

Referencias:

• Taylor & Francis Online. [Internet]. López-Jaramillo P., Camacho P. & Forero-Naranjo L. The role of environment and epigenetics in hypertension.  Expert Review of Cardiovascular Therapy Vol 11, Issue 11. 2013. [Consultado 11 Nov 2017]. Disponible en:  http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1586/14779072.2013.846217

Alteración de la Traducción en la Hipertensión Arterial

El gen del angiotensinógeno es el sustrato de la angiotensina y la correlación de este gen repercuten en la aparición de hipertensión. Diversos estudios demuestran un polimorfismo de un dinucleótido microsatélite en el extremo 3' del gen del angiotensinógeno en parejas de hermanos hipertensos.

Mapa del Gen del Angiotensinógeno

Asimismo, se ha identificado una variante de secuencia polimórfica en el gen del angiotensinógeno, que hace que la metionina o la treonina se expresen en la posición 235 de la proteína angiotensinógeno, y la variante con treonina se ha asociado con el incremento de los niveles de angiotensinógeno e hipertensión. 

Referencias:

• Scielo. [Internet]. Casanova P. Noche G. Bases genéticas y moleculares de la enfermedad arterial hipertensiva. Universidad de Ciencias Médicas Dr. Serafín Ruiz de Zárate Ruiz. Santa Clara, Villa Clara. Cuba. 2016. [Consultado 05 Nov 2017]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30432016000400002

Alteración de la Transcripción en la Hipertensión Arterial

En hipertensos, se ha demostrado el aumento de la transcripción del gen NR3C2 cuando hay un número de repeticiones AGAT distinto al habitual en el intrón 2; con esto incrementa el número de receptores de mineralocorticoides y activa la transcripción de genes como el del canal de Na y el de la bomba Na-K-ATPasa. Este aumento de la transcripción contribuye al incremento en reabsorción de sodio y agua, y explica la caída en los niveles de la renina plasmática como mecanismo de respuesta fisiológica al aumento de la volemia y presión arterial.

A la hipertensión se considera como una enfermedad inflamatoria crónica, describiendo altos niveles de citoquinas proinflamatorias, así como alternaciones en la actividad de factores de transcripción redox-sensibles como el factor nuclear activador de la transcripción de la cadena ligera k de linfocitos B(NF-kB) implicado en las alteraciones vasculares, tanto funcionales como estructurales, que acompañan a esta enfermedad.

Referencias:

• Scielo. [Internet]. Begoña G. et al. Influencia de los genotipos del sistema renina-angiotensina en la respuesta antiproteinúrica a dosis altas de olmesartán en nefropatías proteinúricas no diabéticas. Revista Nefrología vol 33. Madrid. 2013. [Consultado 29 Oct 2017]. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0211-69952013000700004&lang=pt

Alteración de la Genómica en la Hipertensión Arterial

La principal alternativa del análisis genómico de la hipertensión es el estudio de los “genes candidatos”; buscando los genes que codifican proteínas (enzimas, receptores) que participan en el control de la presión arterial, principalmente en el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, transportadores iónicos, sistemas vasomotores y el sistema nervioso adrenérgico, entre otros.

La mayoría de los estudios en humanos han descrito polimorfismos para una secuencia potenciadora del gen de la renina, que codifican enzimas necesarias para la síntesis de esteroides hormonales y cuyos polimorfismos influyen en el riesgo de HTA.

Esquema simplificado del eje Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAS).

Referencias:

• Scielo. [Internet]. Lemus M, Castillo J.  Estudios sobre las bases genéticas de la hipertensión arterial.  Universidad de Ciencias Médicas de la Habana. La Habana. 2013. [Consultado 22 Oct 2017]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03002013000100002

• Redalyc. [Internet]. Moya D. et al. El polimorfismo inserción/deleción del gen de la enzima convertidora de angiotensina y su asociación con algunas complicaciones en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica. Universidad de Costa Rica. 2012. [Consultado 22 Oct 2017]. Disponible en: http://www.redalyc.org/pdf/434/43422619006.pdf 

Definición de Hipertensión Arterial

La hipertensión arterial es el aumento en la presión arterial de forma crónica, donde los vasos sanguíneos tienen una tensión persistentemente alta que puede dañarlos. La tensión arterial es la fuerza que ejerce la sangre contra las paredes de los vasos (arterias) al ser bombeada por el corazón. Se considera hipertensión arterial, cuando la tensión sistólica es igual o superior a 140 mm Hg y/o la tensión diastólica es igual o superior a 90 mm Hg. 

Cuanto más alta es la tensión arterial, mayor es el riesgo de daño al corazón y vasos sanguíneos de órganos principales como el cerebro y los riñones. La mayoría de las personas con hipertensión no muestran ningún síntoma; por ello se le conoce como el "asesino silencioso".

Referencias:

• Organización Mundial de la Salud. [Internet]. Preguntas y respuestas sobre la hipertensión. [Consultado 15 Oct 2017]. Disponible en: http://www.who.int/features/qa/82/es/
• Nation Heart, Lung and Blood Institute. [Internet]. Descripción de la presión arterial alta. [Consultado 15 Oct 2017]. Disponible en: https://www.nhlbi.nih.gov/health-spanish/health-topics/temas/hbp

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Espero que disfrutes y aprendas mucho acerca de esta magnífica cátedra.

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Andrés Francisco Terán